한국과학기술원(KAIST) 화학과 이지오 교수(42), 김호민 박사(29) 연구팀에 의해 패혈증을 유발하는 박테리아 내독소를 인식하는 과정에 필수적인 단백질의 분자 구조 및 작용 메커니즘이 세계 최초로 규명되어 향후 패혈증 치료제 개발에 획기적인 실마리를 제공할 것으로 기대된다.

패혈증을 유발하는 박테리아 내독소를 인식하는 과정에 필수적인 TLR4-MD-2 복합체의 단백질 분자 구조 및 작용 메커니즘을 세계 최초로 규명한 것이다.

분자 및 세포기능 디스커버리 사업단과 프로테오믹스 이용 기술 개발 사업단의 지원으로 이루어진 본 연구는 패혈증 치료제 개발과 선천성 면역반응을 분자 수준에서 이해하는데 크게 기여하여 세계 최고 권위의 과학 저널 ‘셀 (Cell)’ 9월 7일자에 게재되었다.

패혈증은 박테리아 감염이 주된 원인으로 사망률이 20~40%에 이르는 질병으로 오랫동안 수많은 제약회사들의 신약 개발 타깃이 되어왔지만 이에 대한 효과적인 치료법은 아직까지 개발되어 않은 상태이다.

수용체 단백질인 TLR4/MD-2 복합체는 박테리아 내독소를 인식하여 세포 방어기작, 즉 선천성 면역반응을 활성화시킨다. 한편, 이 면역 시스템이 적절한 수준으로 활성화되면 박테리아 제거 과정이 진행되지만, 많은 양의 박테리아가 갑작스럽게 감염될 경우 면역반응 활성화의 도가 지나치게 되며 이는 장기 손상 및 쇼크를 유발하는데 이것이 바로 패혈증이다.

최근 2000년 초반부터 박테리아 내독소 인식 단백질인 TLR4 / MD-2 의 연구가 많이 진행되었지만 단백질 구조를 바탕으로 한 메커니즘 연구에는 많은 어려움을 겪어 왔다.

본 연구진은 세계 최초로 개발한 “하이브리드 LRR 기술(Hybrid LRR Technique)” 을 이용하여 그간 불가능했던 TLR4 / MD-2 복합체 단백질 대량생산을 가능케 하였고, 단백질 복합체의 결정 구조를 밝혀냈으며 이 기술은 앞으로 다른 단백질 분자 입체 구조 규명에 결정적인 기여를 할 것으로 기대된다.

또한 연구진은 밝혀진 단백질 복합체의 3차 구조를 통해, 패혈증 유도물질인 박테리아 내독소, 지질다당질(lipopolysaccharide, LPS)을 인식할 수 있는 단백질 주머니를 찾아냈으며, LPS가 TLR4/MD-2 복합체에 붙음으로써 유도되는 수용체의 구조적인 변화를 통해 선천성 면역 반응이 활성화되는 메커니즘을 제시하였다.

한편, 연구진에 의해 새롭게 개발된 “하이브리드 LRR 기술” 을 이용해 TLR4 이외에 세포내에서 다양한 기능을 하고 있는 수많은 LRR 계열 단백질들을 다량 생산할 기술적 근간이 마련되었으며, 이 다량 생산된 단백질들을 이용하여 각각의 단백질 구조 분석 및 작용 메커니즘 규명이 가능할 것으로 기대된다.

이번 연구는 일본의 제약회사 Eisai가 개발 중인 패혈증 치료제 Eritoran의 작용 원리를 분자 수준에서 이해하고 관련 패혈증 치료제 개발에 획기적인 실마리를 제공할 것으로 기대되며 현재 연구 성과는 국제특허 출원 중이다.